2023年10月16日，中国科学院微生物研究所施一博士受邀参加福彩3d太湖钓叟系统与物理生物学研究所系列讲座，作学术报告“病毒复制蛋白机器与广谱药物靶点研究”。报告由系统与物理生物学研究所特聘研究员吴超主持。系物所和传染病所研究员现场参会并参与了交流讨论。
在本期精彩讲座中，施一博士介绍了团队在病毒聚合酶结构解析以及广谱抗病毒药物靶点发现方面的最新工作。
施一博士认为我们应对公共卫生问题仍具有滞后性，广谱抗病毒药物是主动应对新发传染病的关键，但目前广谱、有效安全的抗病毒药物研发不足。报告拟解决两个科学问题：病毒共有的保守新靶标的发现，以及药物与靶标蛋白的作用机制。
首先，施一博士以动画的方式生动形象的展示了流感病毒的侵染过程。新冠疫情爆发后，课题组解析了新冠病毒聚合酶的电镜结构，并进一步通过电镜和生化实验，揭示了药物法拉匹韦通过模拟天然碱基A和G，掺入到子代RNA中，引起病毒基因组的致死突变和抑制聚合酶活性的分子机制，通过展示聚合酶的催化循环，证明了催化基序的构象变化是聚合酶发挥功能所必需的。
除了核苷类药物，还能开发哪些广谱药物？能不能找到病毒的共有、保守新靶点？带着这些问题，课题组通过解析沙粒病毒和流感病毒的聚合酶-RNA复合物结构，发现不同种分节段负链RNA病毒聚合酶存在保守的3’-RNA末端结合位点，这可能是一个潜在的广谱抗病毒药物研发的新靶点。课题组首次解析了沙粒病毒聚合酶与Z蛋白复合物的整体结构，发现Z蛋白结合后引起聚合酶的构象变化，通过别构效应抑制聚合酶活性，验证了L-Z相互作用具有一定的保守性，这提示可以根据抑制聚合酶保守性功能基序的构象变化来进行广谱性抑制剂开发。
接下来，施一博士还介绍了早期在埃博拉病毒的聚合酶的工作。课题组首次解析了L和VP35之间相互作用的结构，揭示了药物苏拉明针对埃博拉病毒聚合酶上高度保守的NTP进入通道抑制其活性的分子机制。在最新的研究中，课题组阐明了埃博拉病毒基因组从头合成分子机制，并发现埃博拉病毒聚合酶依赖基因组3’端leader RNA发挥从头起始合成活性，进一步通过解析聚合酶与leader RNA的复合物结构，从而发现RNA采取独特的弯曲构象结合RNA模板进入通道上和聚合酶发挥从头起始合成活性的关键氨基酸位点。
最后，施一博士讲述了猴痘病毒的聚合酶可持续合成的分子机制，以及基质蛋白Z蛋白的成药性改造，改造后的Z蛋白通过竞争结合3’RNA结合位点发挥抑制活性。他指出，未来的新药发现将会是由计算驱动的，希望未来传染病防治可以从爆发后响应过渡到发现即响应、未见已可控的模式。
报告人简介：
施一博士，任职于中国科学院微生物研究所、中国科学院大学国际疫苗创新研究院（筹），国家优秀青年基金获得者，中国科学院-世界科学院传染病研究与交流卓越中心执行主任，hLife 执行主编。中国免疫学会理事，中国青年科技工作者协会理事、生物与医药专委会秘书长。主要从事病原微生物与免疫学研究，以及药物研发。曾揭示流感、埃博拉、寨卡、拉沙热、新冠和猴痘等新发突发病毒的传播和感染机制，并致力于研制广谱药物和通用疫苗。目前已在国际学术期刊发表学术论文100余篇，其中以主要作者在Cell，Nature，Science 等杂志发表论文30余篇。曾获中国科学院“卢嘉锡青年人才奖”、首届“中源协和生命医学创新突破奖”、求是杰出科技成就集体奖、中国科学院青年创新促进会优秀会员、《麻省理工科技评论》“35岁以下科技创新35人”和科睿唯安2022年度全球“高被引科学家”等奖励。
撰稿 | 系物所
编辑 | 鲍 啦
责编 | 远 山
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