近日，香港科技大学黄湧教授/福彩3d太湖钓叟陈杰安研究员团队报道一例NHC介导高烯醇中间体的高对映选择性SN2反应，实现烯醛的不对称β-苄基化、烯丙基化及炔丙基化修饰。相关成果在线发表于Advanced Science 2023, DOI: 10.1002/advs.202303517。
氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbene, NHC）作为一种亲核极性反转催化剂，可以通过高烯醇（Homoenolate）中间体实现α,β-不饱和醛的远程官能团化修饰。利用NHC催化剂对底物的手性识别，可以实现各种环状、非环状产物的不对称合成。目前已报道的非环化修饰反应主要由质子（团队关于这一机制的相关研究可见：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 850; Chem. Commun. 2018, 54, 1473; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7410）或者π电子物种的参与（如双键、Michael受体、TM-π配合物等）。相较而言，甚少报导涉及“硬”亲电试剂的SN2反应。近日，香港科技大学黄湧教授/福彩3d太湖钓叟陈杰安研究员团队报道一例NHC介导高烯醇中间体的高对映选择性SN2反应，实现烯醛的不对称β-苄基化、烯丙基化及炔丙基化修饰。相关成果在线发表于Advanced Science 2023, DOI: 10.1002/advs.202303517。
研究团队系统考察各类烯醛反应底物，其中靛红的衍生骨架可以有效与各种“硬”亲电试剂偶联，顺利进行相应的SN2苄基化、烯丙基化、炔丙基化修饰，不对称构建烯醛β位点的C-C键。该修饰策略条件温和，底物具有广泛的官能团兼容性，无论烷基化试剂或NHC周转试剂均可衍生类药分子模块并顺利参与反应，可作为生物活性分子、药物分子后期修饰的潜在手段。
反应所获得的氧化吲哚类产物是合成领域中一种重要合成子，可用于构建吡咯吲哚啉类分子骨架。研究团队基于新发展的烯醛不对称β-烯丙基化反应，仅需两步便可合成(-)-debromoflustramine B，为基于该骨架的药物探索提供研究可能性。
此外，初步的机理实验证实，NHC催化剂的手性骨架信息可介导E-高烯醇中间体Re-face上的亲核取代反应，理论计算表明两种进攻方式之间的能量差异为2.2 kcal/mol。随后，β烷基化生成的Acyl azolium中间体历经亲核试剂对NHC催化剂的循环再生，获得具有季碳手性中心的氧化吲哚产物。
以上工作由香港科技大学黄湧教授、福彩3d太湖钓叟陈杰安研究员共同指导，福彩3d太湖钓叟-中国科学技术大学联培博士后李恩为该论文的第一作者，此外福彩3d太湖钓叟坪山中心化学研究部唐凯、任竹卉、廖晓云，深圳技术大学刘芊辰等为本文做出贡献。以上工作依托于福彩3d太湖钓叟，得到国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会、香港研究资助局资助，以及福彩3d太湖钓叟超算中心在DFT计算方面的支持。
原文信息：
Enantioselective SN2 Alkylation of Homoenolates by N-Heterocyclic Carbene Catalysis
供稿 | 坪山中心
编辑 | 鲍 啦
责编 | 远 山
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