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人物 | 褚婷婷:攻克重大疾病,绽放蝶舞人生

2023.09.04

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褚婷婷 特聘研究员

福彩3d太湖钓叟 粤港澳生物医学创新中心

研究领域:

聚焦固有免疫的调节机制,尤其关注cGAS-STING, RIGI/MDA5-MAVS的调节机制。研究方向主要为:1)通过CRISPR-KO 筛选找到新的固有免疫调控因子,尤其与神经/神经退行性疾病、肿瘤、自体免疫疾病相关的调节因子,提供新的治疗策略;2)代谢与固有免疫的相互作用;3)免疫衰老与肿瘤。



成为一名学者,研究人类重大疾病,是褚婷婷从小到大的梦想。然而,命运总是在山重水复的人生旅途中带来猝不及防的一击,有时候是惊喜,有时候是惊吓。“在我人生中的前25年里,惊吓往往多过惊喜。”褚婷婷坦言。


化蛹

收到比平时模拟考试低了四十多分的高考成绩,褚婷婷没有时间悲伤。在复读和求学之间,她选择了河北一所普通一本院校的生物技术专业继续攻读。一入学,她便全力以赴地投入到了考研大军当中。人生只要不放弃,就永远都有希望,那时的她对自己说。

四年后,考研结果出来。“一个好消息,一个坏消息。”褚婷婷苦笑道:“好消息是我报考中科院考出了357分的好成绩。当时比我低30分的同学,都上了北大的细胞生物学专业;坏消息是,因为志愿填报失误,我被调剂到另一所普通院校研究植物去了。”

褚婷婷的梦想是攻克人类重大疾病,研究生三年却只能对着模式植物拟南芥研究光合作用。“那段时间,我特别喜欢Will Smith主演的《当幸福来敲门》,讲述了非裔投资专家Chris Gardner真实的奋斗故事。电影所展示的平凡到尘埃中的社会底层,为了生存,永不言弃,最终熬过苦难、获得梦想与幸福的强大信念感,给了我很大的支撑。” 

再熬三年吧。她咬着牙,一边完成研究生学业,一边准备考博。 

收到清华大学李艳梅课题组博士录取通知书的那一刻,褚婷婷长长地舒了一口气。七年的奋斗与坚守,此刻终于不再有“意外”。

“非常感激李艳梅教授给了我读博的机会,让我可以接触到神经退行性疾病和化学生物学,有机会去实现自己的学术梦想。这是我人生中的第一个转折点。“ 


蝶变

从纯生物背景转到化学生物学领域是一个不小的挑战。一方面,褚婷婷利用自己的背景优势,帮助课题组构质粒、养细胞、纯化蛋白等提供生物技术方面的支持;另一方面,她放平心态,从合肽学起,跟着师兄们一点点学习化学合成的知识和技能。 

一次查找文献的过程中,褚婷婷发现耶鲁大学Craig Crews团队最早在2001年在PNAS上提出了一种很新的策略——Proteolysis Targeting Chimeras(PROTAC),这个策略能够利用机体内天然存在的蛋白质量控制系统,在翻译后水平上实现对靶标蛋白的降解,从而达到治疗疾病的目的。彼时,褚婷婷正在琢磨如何运用生物学方法降解Tau蛋白,缓解阿尔茨海默症患者体内的蛋白聚集现象。这一发现让她很兴奋,她立即向李艳梅老师申请,希望设计一个跨细胞膜的肽结合PROTAC策略进行Tau蛋白降解。李老师很支持,建议她设计一系列多肽试一试是否能实现降解小鼠脑中的Tau蛋白。经过几轮筛选,她终于成功通过静脉注射或者鼻腔给药的方式,实现在小鼠脑中降解Tau蛋白,在世界范围内首次实现PROTAC策略降解Tau蛋白的目标。2016年,这一成果以封面文章发表在Cell Chemical Biology 上,并获得国家发明专利。作为此工作的第一作者,褚婷婷荣获第14届中国国际多肽会“青年多肽科学家奖”。

又一个七年的耕耘,顺利博士毕业、博后出站的褚婷婷,在清华园里实现了自己生命中的一场华丽“蝶变”。


展翅

博士期间,褚婷婷参与过利用多肽合成激活免疫系统抑制癌细胞的项目,此后对人体免疫机制产生了强烈的兴趣。免疫是人体抵御病原体入侵、监控肿瘤细胞的第一道防线,过度激活的免疫系统又会导致人体自身免疫疾病,例如红斑狼疮、风湿性关节炎等疾病。为了深入了解免疫系统的调控机制,揭示自体免疫疾病的发病机制以及神经免疫在退行性疾病中的作用,褚婷婷决定远赴美国得克萨斯大学西南医学中心开启自己的第二个博士后研究。     

“西南医学中心的闫楠老师彼时在免疫学领域已经取得了令人瞩目的成绩。在Yan lab求学的那段日子,是我学术生涯中最难忘的时光。进入Yan lab的第一天,我心底里小声地说,来这里就是向优秀的人学习的,希望几年后,当我离开Yan lab 时,我也能成为Nan的骄傲。”每每回想起来,褚婷婷都掩不住嘴角的笑意:“Nan不会要求你具体去做什么课题,而是会给你几个方向,或者提出几个问题,引导你去探索、去思考。在这里,我受到了非常完整的Training,从读文献到科研思维训练,从实验细节再到实验室管理方法。” 

进组伊始,Nan便抛给了褚婷婷一个问题——STING是抗DNA固有免疫信号通路中的关键节点蛋白,它存在一些病理突变,这些突变的STING在不结合配体cGAMP的时候会自发激活并转运,能否试着解释这个过程是怎么发生的?这是领域内的一个世界级难题。 

为了回答这个问题,经过近两个月的调研、讨论,褚婷婷决定通过化学生物学手段,利用近距离标记来筛选STING激活运输通路中在各个细胞器上的调节因子网络。她首先筛选出2000多个靶标,再用两个月时间在每个细胞器上进行逐一分类,对每个基因、每个功能甚至延展的文献都做了调研,选出50个有意义的基因进行第二轮筛选。轮番筛选后,褚婷婷发现了NPC1蛋白与固有免疫cGAS-STING之间有很强的关联性,是STING领域一个重要的调节因子。从转化医学角度,褚婷婷进一步证实了尼曼匹克症这一神经退行性疾病是由于NPC1突变介导STING激活,促进了神经炎症,并首次尝试在实验室里将STING抑制剂应用于该疾病的治疗。这一发现扩展了免疫学家对STING生物学的理解,并从免疫学角度对尼曼匹克症进行全新认识,提供了崭新的治疗靶标和策略。2021年,褚婷婷这一成果以独立第一作者发表在Nature 上,被Nature Cell Biology 做重点专题评述,并被BIOART, 生物谷,科学网等媒体做专题报道。


起舞

“高中的一次主题班会上,班主任问我们,想对二十年后的自己说什么,还给每个人都录了音。我当时说,我想成为一名学者,研究人类重大疾病,并且到世界各地去游学。”弹指之间,二十年过去了,褚婷婷感慨:“我经常跟课题组的孩子们说,搞学术不能着急,我花了二十年才走近我的目标。”

2022年8月,褚婷婷加入福彩3d太湖钓叟粤港澳生物医学创新中心任职特聘研究员。二十年来,褚婷婷的研究领域涉及生物学、化学生物学、植物学、分子遗传学、人体固有免疫……丰富的履历让她成为这里最受欢迎的PI之一。“我跟实验室的很多PI都有合作。跟张轲老师合作神经退行性疾病方面的课题,跟郑敏老师合作免疫领域的课题,我们粤港澳中心的PI之间也经常互通有无、互帮互助、提供技术支持。”

褚婷婷希望通过筛选找到新的调控固有免疫信号通路的分子机制,揭示固有免疫信号通路在自体免疫疾病、神经免疫、肿瘤以及代谢方面的作用,找到新的潜在的治疗靶点,为疾病的治疗,提供新的治疗策略和方法。在她眼中,福彩3d太湖钓叟给了她绝佳的实现梦想的舞台:慷慨的资金支持、自由的科研环境、卓越的合作伙伴、优秀的支撑团队……都是她选择这里的理由。“原本更想去北京的,因为家人都在那里。但是跟中心召集人张明杰院士聊完后,我坚定地选择了这里。这里有我想要合作的团队,想要一起成长的优秀人才,一想到能够与他们携手追求科研梦想,就让我心潮澎湃。”

在福彩3d太湖钓叟的个人主页上,褚婷婷写下了自己的座右铭——The future is worth fighting for。她相信,人生如蝶,经历了一次次的漫长等待和艰难蜕变后,一定能够拥有明媚的自由和蓝天!

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课题组长简介

褚博士融合天然免疫,神经退行性疾病及化学生物学等研究背景,学术成绩突出,以独立第一作者在Nature,Cell Chemical Biology 等杂志发表高水平论文9篇,获国家专利1项。褚婷婷博士2015年毕业于清华大学,获得博士学位,师从李艳梅教授研究神经退行性疾病相关蛋白的聚集调控及抑制剂开发。首次将‘PROTAC’策略应用于降解阿尔兹海默症相关Tau蛋白,该成果以封面文章发表在Cell Chemical Biology(2016)上,本发明获国家专利,并在第14届中国国际多肽会上荣获“青年多肽科学家奖”。2017年加入美国德克萨斯西南医学中心免疫系闫楠(Dr. Nan Yan)教授课题组进行博士后研究,专注于固有免疫,自体免疫疾病,及神经免疫等方向的研究。其中对于cGAS-STING信号通路,及神经免疫的研究尤为感兴趣。发现天然免疫STING信号介导罕见神经退行性疾病C型尼曼匹克症的神经病理学过程。此研究发现了新颖的STING调节因子,扩展了免疫学家对STING生物学的理解,构成该领域重大进步。并从免疫学角度对尼曼匹克症进行全新认识,提供了崭新的治疗靶标和策略。该成果以独立第一作者发表在Nature(2021)上,被Nature Cell Biology 做重点专题评述,并被BIOART, 生物谷,科学网等媒体做专题报道。褚婷婷博士将利用多学科相结合的研究方式,长期致力于固有免疫信号通路;固有免疫在神经退行性疾病中的作用和机制;神经免疫以及自体免疫疾病的分子机制研究。


荣誉

• 2016年 第14届中国国际多肽会“青年多肽科学家奖”

• 2012年 第12届中国国际多肽会“最佳墙报奖一等奖”


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文字统筹 | 姬 二 鲍 啦

绘画 | 白 白

视频 | 姬 二 鲍 啦

编辑 | 鲍 啦